Il primo nucleo del Palazzo risale al 1278, quando costituiva una parte dell'Ospedale Grande degli Infermi. Quando il cardinale Alessandro Farnese, che poi divenne papa Paolo III, si stabilì a Viterbo, scelse come abitazione proprio questo edificio, che da allora prese il suo nome. Iniziarono i lavori di ampliamento, i quali prevedevano anche un intervento sull'assetto della stessa città, nonchè la demolizione di alcuni edifici per poter realizzare una lunga via dal centro fino al piazzale del Palazzo. La costruzione, di struttura pentagonale, venne realizzata sulla base di un progetto di Antonio Sangallo il Giovane e portata a termine dall'architetto Vignola tra il 1559 e il 1583. Il Palazzo passò sotto la proprietà di Ludovico Chigi nel 1561. L'intero complesso è stato continuamente soggetto a modifiche e rimaneggiamenti ma rimane di notevole rilevanza artistica grazie agli artisti che hanno contribuito alla sua realizzazione, nomi come Giacomo del Duca, Giovanni de Vecchi, Federico e Taddeo Zuccari che ne eseguirono l'impianto decorativo con i grandi cicli di affreschi. Fanno parte del Palazzo, inoltre, i Giardini Bassi, i Giardini Alti e la Palazzina del Piacere.
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